Génétique dans la maladie | Réseaux technologiques

1 La génétique et la maladie Sarah Whelan, PhD Le génome humain contient environ 20 000 gènes codant pour des protéines, qui ne représentent que 1,5 à 2 % du génome total. Ces protéines codées sont les éléments constitutifs qui maintiennent nos cellules fonctionnelles et saines. Cependant, des mutations peuvent affecter leur fonction ou les empêcher complètement de fonctionner, conduisant parfois à la pathogenèse d’une maladie. Les maladies génétiques peuvent être causées par des défauts dans un seul gène (monogène), dans plusieurs gènes (polygéniques) ou même dans des chromosomes entiers. Certaines, comme la drépanocytose, sont héréditaires et présentes dès la naissance. D’autres peuvent être causées par des mutations spontanées, résultant soit d’erreurs de réplication de l’ADN, soit d’une exposition à des facteurs environnementaux. On estime qu’il existe plus de 6 000 troubles génétiques connus ; améliorer notre compréhension des bases génétiques des maladies peut nous aider à améliorer leur diagnostic, leur traitement et leur thérapie. Par exemple, les progrès des techniques d’analyse génétique – telles que le séquençage de nouvelle génération (NGS) – peuvent potentiellement réduire le délai de diagnostic et faire une énorme différence dans la vie des patients et de leurs familles. Cette liste explorera comment les progrès de l’analyse génétique contribuent à développer nos connaissances sur les maladies génétiques et à améliorer leur diagnostic et leur traitement. Le séquençage génétique facilite le diagnostic des maladies pédiatriques rares Le domaine de la pédiatrie devrait énormément bénéficier des progrès des technologies d’analyse génétique puisque les maladies génétiques rares sont souvent diagnostiquées dès la petite enfance et l’enfance. Proposer une analyse NGS à un âge précoce peut également apporter des avantages intéressants pour le diagnostic et le traitement des maladies tout au long de la vie d’un individu. L’un de ces projets dans ce domaine, l’étude Deciphering Developmental Disorders (DDD), a utilisé des techniques génomiques telles que le séquençage de l’exome et le génotypage du polymorphisme nucléotidique unique (SNP). Plus de 13 000 familles au Royaume-Uni et en Irlande avec des enfants atteints d’un trouble du développement grave non encore diagnostiqué ont participé à l’étude, dans laquelle ils ont subi une analyse génétique approfondie. Grâce aux données obtenues, les chercheurs ont pu établir un diagnostic génétique pour environ 5 500 enfants impliquant des altérations dans environ 800 gènes différents. Une analyse similaire des parents des enfants a révélé qu’environ 76 % des variantes n’étaient héritées d’aucun des parents et étaient plutôt le résultat de mutations spontanées. Listicle LA GÉNÉTIQUE DANS LES MALADIES 2 Néanmoins, des études de ce type ont également mis en évidence les inégalités en matière de médecine et d’équité en matière de santé, les chances d’obtenir un diagnostic étant plus faibles pour les familles d’ascendance non européenne. Par conséquent, davantage d’efforts et de ressources devraient être consacrés à l’amélioration de ces résultats pour les groupes sous-représentés, aidant ainsi un plus grand nombre de familles à obtenir les réponses dont elles ont besoin. Thérapie basée sur CRISPR pour la drépanocytose Les chercheuses Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont remporté le prix Nobel de chimie 2020 pour leur découverte de la technologie d’édition génétique CRISPR-Cas9. Depuis, cette approche est devenue monnaie courante dans les laboratoires du monde entier et commence à conduire à des découvertes étonnantes qui pourraient révolutionner le traitement des maladies génétiques. Par exemple, en 2023, la FDA a approuvé la première thérapie génique basée sur CRISPR, Casgevy™ (exagamglogene autotemcel), pour traiter l’anémie falciforme. L’anémie falciforme est une maladie héréditaire. Elle est causée par une mutation du gène bêta de la sous-unité de l’hémoglobine (HBB), qui entraîne la production de globules rouges rigides et anormalement en forme de faucille. Cette falciformation limite leur capacité à transporter l’oxygène et peut même bloquer la circulation sanguine lors de crises vaso-occlusives. Ces crises provoquent des douleurs intenses qui durent des heures, voire des jours, certains patients subissant même plus d’une douzaine de crises par an. Dans ces cas, Casgevy est administré en dose unique pour réduire la fréquence et la gravité des crises. Cela implique de collecter les cellules souches hématopoïétiques génératrices de cellules sanguines du patient et de modifier son génome. CRISPR-Cas9 est utilisé pour « désactiver » un gène dont le rôle est de bloquer la production d’un type d’hémoglobine produite chez le fœtus. Ce gène, appelé BCL11A, est généralement activé après la naissance pour permettre à l’organisme de produire de l’hémoglobine « adulte ». Les cellules éditées sont restituées au patient après une chimiothérapie à haute dose pour les encourager à se greffer dans la moelle osseuse. En cas de succès, les cellules modifiées survivent, se multiplient et donnent naissance à des globules rouges sains qui produisent de l’hémoglobine fœtale, ce qui n’entraîne pas de drépanocytose. Des données d’essais cliniques encore non publiées suggèrent que Casgevy a pu prévenir des crises vaso-occlusives graves pendant au moins 12 mois consécutifs chez 29 des 31 patients (93,5 %) avec un suivi suffisant, et aucun n’a connu d’échec ou de rejet du greffon. Le séquençage du génome entier pourrait faciliter le traitement du cancer Le temps et les coûts impliqués dans le séquençage du génome ont considérablement diminué depuis sa création. Achevé en 2003, le projet du génome humain a duré 13 ans et a coûté environ 2,7 milliards de dollars. Aujourd’hui, un génome peut être séquencé pour environ 600 dollars en une seule journée, et la perspective d’un « génome à 100 dollars » se profile à l’horizon. Grâce à ces avancées en matière de technologie de séquençage et d’accessibilité, le projet britannique 100 000 Genomes a atteint en 2018 son objectif de séquençage de 100 000 génomes de patients atteints de cancer. Aujourd’hui l’un des plus grands projets de séquençage de ce type, le projet a réalisé le séquençage du génome entier (WGS) de plus de 13 000 tumeurs solides provenant de 33 types de cancer différents. WGS fournit un examen plus complet du profil génétique d’une tumeur que d’autres approches. Cela pourrait conduire le National Health Service du Royaume-Uni à devenir le premier système de santé national à intégrer le WGS dans les soins de routine contre le cancer. Listicle GÉNÉTIQUE DANS LA MALADIE 3 Associé aux données cliniques, le WGS peut contribuer à ouvrir la voie à une oncologie de précision, permettant aux chercheurs et aux cliniciens d’observer des modèles de changements génétiques liés aux réponses au traitement, ce qui pourrait à terme éclairer les décisions de traitement pour améliorer les résultats pour les patients. Un outil d’IA prédit les mutations potentiellement pathogènes. L’impact potentiel des progrès de l’analyse génétique est évident ; mais que pouvons-nous faire avec les masses de données produites par ces technologies ? L’apprentissage automatique et l’intelligence artificielle (IA) pourraient-ils être prometteurs dans la rationalisation de l’analyse génétique ? Les nouvelles technologies génomiques ont révélé l’étendue de la variation génétique dans la population humaine. Certaines variantes génétiques n’affectent pas la protéine résultante, tandis que les variantes dites faux-sens peuvent modifier la séquence d’acides aminés, avec des résultats variables en fonction du changement d’acide aminé. Des variantes faux-sens plus bénignes peuvent avoir très peu d’effet et sont relativement inoffensives. D’autres, à l’inverse, peuvent avoir des effets pathogènes négatifs en perturbant la fonction des protéines, pouvant conduire à des maladies, comme la mutation responsable de la mucoviscidose. Cependant, seulement environ 2 % des plus de 4 millions de variantes faux-sens identifiées chez l’homme sont classées comme pathogènes ou bénignes. Si l’importance clinique de ces variantes pouvait être déterminée, de nouveaux traitements cliniques pourraient potentiellement être développés pour cibler ceux qui sont à l’origine des maladies génétiques. Cela représente une énorme opportunité pour l’apprentissage automatique ou l’IA de commencer à résoudre ce problème et de fournir une base aux recherches des chercheurs. Un outil d’IA appelé AlphaMissense prédit les effets des variantes génétiques sur la fonction de la protéine résultante. Cela s’appuie sur AlphaFold, un outil d’IA révolutionnaire qui prédit les structures des protéines à partir d’informations génétiques. Les chercheurs ont utilisé AlphaMissense pour prédire l’effet sur le protéome, soit 71 millions de mutations faux-sens possibles dans plus de 19 000 protéines humaines. À partir de là, il a pu prédire l’effet de 89 % de ces mutations comme étant probablement bénins (57 %) ou probablement pathogènes (32 %) – le reste étant ambigu. Les mêmes seuils se sont révélés précis à 90 % en utilisant une base de données de variantes cliniques. AlphaMissense est décrit comme ayant des « performances supérieures » par rapport aux approches développées précédemment. La base de données a également été rendue publique pour aider à diagnostiquer les maladies rares et potentiellement identifier de nouveaux gènes responsables de maladies. Conclusion WGS devrait offrir des avantages pour les soins de routine contre le cancer et faciliter le diagnostic des maladies génétiques rares. À mesure que l’accès aux technologies de séquençage s’élargit à mesure qu’elles deviennent moins chères et plus rapides, ces avantages deviendront plus répandus. Le potentiel de l’IA continue également de croître à un rythme soutenu et offre un énorme potentiel pour parcourir de grandes quantités de données génomiques afin de faire progresser l’identification de variantes responsables de maladies génétiques. Ces progrès dans notre compréhension pourraient ouvrir la voie à une amélioration de la vie des patients touchés par des maladies génétiques et de leurs familles. Sponsorisé par Listicle